Zielgerichtete Therapie beim Brustkrebs

Die zielgerichtete Krebstherapie („Targeted Therapy“) ist ein neuer molekularbiologischer Ansatz bei der Behandlung von Krebs. Während die Chemotherapie eher unspezifisch wirkt und auch gesunde Zellen schädigt, können durch die neuen spezifischen Wirkstoffe („Biologicals“) nun zielgenau die Krebszellen angegriffen werden – eine wirksame, aber für den Gesamtorganismus weniger belastende Methode.

Dabei handelt es sich um – monoklonale Antikörper (Wirkstoffname endet auf „-mab“), die extrazellulär wirken, sowie um – „Kleine Moleküle“ („Small Molecules“, Wirkstoffname endet auf „-mib“ oder „-nib“) bzw. Tyrosinkinasehemmer, die intrazellulär (d. h. in der Zelle) ihre Wirkung entfalten. Sie richten sich gegen

• Botenstoffe („Liganden“),
• Bindestellen (Rezeptoren) für diese Botenstoffe auf der Zelloberfläche oder
• Signalwege in den Zellen

und beeinflussen damit das Tumor- bzw. das Blutgefäßwachstum.
Beim Brustkrebs werden derzeit drei verschiedene zielgerichtete Therapien eingesetzt:

     

• Zellwachstumshemmung durch Rezeptorblockade mittels HER2-Antikörper,
• Zellwachstumshemmung durch Störung der Signalübertragung mittels Tyrosinkinase-Hemmer,
• Gefäßwachstumshemmung (Angiogenese-Hemmung) mittels VEGF-Antikörper.

Darüber hinaus befinden sich viele weitere zielgerichtete Ansätze noch in der Entwicklung und werden in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet. Um verstehen zu können, wie die molekularbiologische Therapie wirkt, braucht es etwas Grundlagenwissen zum Zell- und Gefäßwachstum.

Bei ca. 15 % aller Frauen mit Brustkrebs findet sich in Gewebeproben eine erhöhte Konzentration des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER2 (s. 8.4). Diese Tumoren sind sehr aggressiv, betroffene Frauen hatten bisher eine deutlich geringere Überlebenschance. Die neuen zielgerichteten Therapien können vielen dieser Patientinnen helfen.

Rezeptor-Blockade durch den Antikörper Trastuzumab:
Der HER2-Rezeptor kann mit gleichartigen und anderen Rezeptoren der sogenannten HER-Familie Paare bilden („dimerisieren“). Durch diese Paarbildung werden Wachstumssignale ins Zellinnere geleitet. Um diese Interaktion zu verhindern, wird der an der Zelloberfläche liegende Rezeptor durch monoklonale Antikörper blockiert. Diese Antikörper sind Eiweißstoffe (Proteine), die im Labor so hergestellt werden, dass sie in ihrer Form genau auf die Bindungsstelle, in diesem Fall den HER2-Rezeptor, passen und sich fest an ihn binden. Nun können sich die Rezeptoren nicht verbinden, der Befehl zur Zellteilung bleibt aus und der Tumor kann nicht mehr wachsen.

Der HER2-Antikörper Trastuzumab (Herceptin ®), der als Infusion verabreicht wird, wird sowohl bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs als auch in der vorbeugenden (adjuvanten) Therapie mit guten Heilungschancen eingesetzt. Oftmals werden Chemotherapie und Antikörper-Therapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Als Nebenwirkungen der Trastuzumab-Therapie treten neben allergischen oder grippeähnlichen Symptomen, die oft nur bei den ersten Infusionen Beschwerden machen, mitunter Herzprobleme auf, so dass die Herzfunktion der Patientinnen regelmäßig kontrolliert werden muss. In der Regel erfolgt diese durch einen Herzultraschall alle drei Monate.

Nicht nur durch die Blockade der an der Zelloberfläche liegenden HER2-Rezeptoren durch Antikörper kann das Zellwachstum gehemmt werden. Tyrosinkinase-Hemmer wirken im Inneren der Zelle. Diese Stoffe werden als „Small Molecules“ bezeichnet, da sie im Vergleich zu anderen Substanzen sehr klein sind. Dadurch können sie direkt in die Zelle eindringen und blockieren dort den inneren Teil der Rezeptoren, die Tyrosinkinasen. Obwohl sich also die Wachstums-Moleküle auf der Zellmembran weiterhin an den Rezeptor anlagern können, wird innerhalb der Zelle die Übertragung des Teilungssignals gestört. Die Zellteilung bleibt aus.

Ein Vorteil der Tyrosinkinase-Hemmer: Sie können in Tablettenform verabreicht werden. Zudem sind sie aufgrund ihrer geringen Molekülgröße in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und könnten dadurch möglicherweise bei Patienten mit Hirnmetastasen wirksam sein. Ob dies zutrifft, wird derzeit allerdings noch in Studien untersucht.

Tyrosinkinasen spielen bei vielen Signalketten eine Rolle, so dass verschiedene Tyrosinkinase-Hemmer an unterschiedlichen Punkten angreifen. Einige blockieren die im Zellinneren liegenden Teile von einem oder auch mehreren Wachstumsfaktor-Rezeptoren und verhindern damit die Teilung der Krebszellen.

Für die Therapie bei fortgeschrittenem, HER2-positiven Brustkrebs ist seit 2008 der Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib (Tyverb®) zugelassen, der die Signalübertragung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren HER2 und EGFR blockiert. Er wird mit einer oralen Chemotherapie kombiniert. Typische Nebenwirkungen dieser Behandlung sind Durchfall, Hautausschlag („Rash“) sowie Leberfunktionsstörungen.

Damit Tumorzellen wachsen und sich im Körper ausbreiten können, benötigen sie Sauerstoff und Nährstoffe. Hat der Tumor eine bestimmte Größe erreicht, kann er seine „Nahrung“ nicht mehr aus seiner nächsten Umgebung beziehen, sondern muss selbst für seine Versorgung Blutgefäße neu bilden. Dafür sendet er einen Botenstoff, den Wachstumsfaktor VEGF aus, der umliegende Blutgefäße dazu anregt, Abzweigungen zum Tumor zu bilden. Diese Neubildung von Blutgefäßen nennt man „Angiogenese“ (griech.: Angio = Gefäß; Genese = Entstehung).

Für eine der neuen molekularbiologischen Therapien ist dieser Wachstumsfaktor der Ziel- und Angriffspunkt. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin®) bindet an den Wachstumsfaktor VEGF und blockiert ihn, so dass er nicht mehr an den Blutgefäßzellen andocken kann, um dort ein Wachstumssignal auszusenden. In der Folge werden keine Gefäße zum Tumor hin gebildet, so dass er nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen versorgt wird und schrumpft.

Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie für die Behandlung bei metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Durch die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie lässt sich das Tumorwachstum bei metastasiertem Brustkrebs vorübergehend aufhalten, zudem bildet sich die Krankheit bei vielen Frauen deutlich zurück. Bevacizumab wird als Infusion mit der begleitenden Chemotherapie alle drei Wochen verabreicht und kann als Nebenwirkung unter anderem Bluthochdruck, Thrombosen, Embolien oder vermehrte Eiweißausscheidung im Urin verursachen; sehr selten sind schwere Nebenwirkungen wie Darmperforationen.

(pp)

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Quellen:
Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (Hrsg.): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, W. Zuckschwerdt Verlag 2008
AGO e.V. (Hrsg.): Empfehlungen Gynäkologische Onkologie der Kommission Mamma, www.ago-online.de/index.php?lang=de&site=mamma_guide_topical&topic=mamma_guide , Stand Juli 2010
H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006


Fachliche Beratung

Prof. Beckmann, Universitätsfrauenklinik Erlangen

PD Dr. Lux, Universitätsfrauenklinik Erlangen